摘要

本文着重介绍了《中药配方颗粒国家标准申报资料目录及要求》( 简称《申报要求》) 的编制目标及其原则，分析了《申报要求》的关键内容与主要特点，并阐明了申报单位在前期研发、申报过程及补充资料等过程中重点关注的内容，为申报单位正确理解和执行国家药典委员会发布的《申报要求》相关内容提供技术指导，为提升中药配方颗粒国家标准的研究和申报水平，加强产品的监管提供保障手段。

 

2021年2月21日，经国家药品监督管理局会商国家卫生健康委员会、国家医疗保障局和国家中医药管理局联合发布《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》，标志着中药配方颗粒试点工作正式结束。与公告同步发布了《中药配方颗粒质量控 制及标准制定技术要求》 ( 以下简称《技术要求》) ，对中药配方颗粒标准研究的基本原则、工艺 路线设计、标准汤剂制备、标准关键指标及限度制订等进行了明确规定，是中药配方颗粒标准研究的准则与指南。

 

国家药典委于同年2月24日，发布《有关中药 配方颗粒标准制定的通知》，其附件内容中同时公布了《中药配方颗粒国家标准申报资料目录及要求》( 简称《申报要求》) ，为中药配方颗粒国家标准的科研、申报、审评提供了具体的统一要求。

 

01

 编制目标

1. 1 满足中医临床需要

中药配方颗粒的国家标准，前期经研发、审评、公示反馈完善，已分阶段正式颁布200个品种，并继续接收社会各界申报。

 

目前，中医临床常用中药品种大约在300至500味，在《中华人民共和国药典》( 简称《中国药 典》)2020年版中收载了616味中药。《申报要求》规定中药配方颗粒国家标准的申报品种，均应来源于药典收载品种，同时应尽量覆盖常用中医临床的使用范围。

 

1. 2 健全中药配方颗粒标准体系

《申报要求》的落地，不仅是中药配方颗粒国家标准申报的指南，同时对省级标准的研发、制定、申报、审评具重要指导意义。由于省级标准中多存在非药典品种，且存在临床应用的中药饮片依属地炮制规范炮制、存在省内试点生产研发单位等情况，省级中药配方颗粒标准成为国家标准的重要补充，而省级标准的审评同样应参考《申报要求》的内容，在标准体系上一脉相承，丰富并健全了中药配方颗粒的标准体系。

 

1. 3 强化中药配方颗粒全质量体系管控理念

《申报要求》质量管控涉及中药材、饮片、标准汤剂，药用辅料与包材、中药口服固体制剂( 颗粒 剂) 生产、中药质量标准; 内容涵盖了《中国药典》的凡例、炮制通则、制剂通则、多项指导原则与检验方法，将中药配方颗粒从原料( 中药材、饮片) 选取、质量属性研究( 标准汤剂) 、生产转化( 小试、中试、大生产) 的各个阶段串接起来，为审评提供完整的质量控制体系，体现了现代药品质量标准制定的质量源于设计、全程有效管控的理念。

 

1. 4 提高相关通用技术与指导原则的普及应用

《申报要求》是对中药配方颗粒质量标准制定提出的规范化要求，其中重点涉及现行版《中国药典》的指导原则有: 原料药物与制剂稳定性试验指导原则、分析方法确认、转移、验证指导原则、中药DNA条形码分子鉴定法指导原则、中药有害残留限量制定、真菌毒素测定等多项指导原则; 涉及的通用 技术的方法有光谱法、色谱法、限量检查法、分子生物学检查法( 聚合酶链式反应法，应用于中药材多基原品种的 DNA 分子鉴定) 、外源性有毒有害物质检测法( 包括重金属、农药残留、二氧化硫、真菌毒素) 。在以往的中药炮制规范、省级配方颗粒的质量标准中，常仅以显微鉴别、理化显色鉴别、薄层鉴别为主，在国家标准的申报要求中，顺应了药品领域的发展趋势，贴合现行版《中国药典》，引入主流、前沿的通用检测技术与方法，符合最新的制定、检测、验证指导原则，全面提高了中药配方颗粒的行业水准。

 

1. 5 开创国际间中药配方颗粒的交流与合作

我国的中药配方颗粒的发展，依靠我国丰富的中药资源优势与日益雄厚的医药产业平台，不断发展壮大，经过二十余年的经验积累，试点企业积攒了丰富的科研、生产经验，有些品种也远销海外。

 

目前，在国际市场配方颗粒也呈较为激烈的竞 争态势，尤以日本津村株式会社为代表的汉方药颗 粒为代表，占据一定国际市场份额，其倡导的均一投料的生产、管理理念也非常值得业界学习。同时，我国中国台湾地区的“科学中药”，也是中药配方颗粒的类似产品，均在北美地区占有一定市场地位。

 

我国的配方颗粒产业虽起步较晚，但发展迅猛。标准制定的技术要求和依此制定的标准，在强调全产业链控制基础上，更趋合理与科学; 在提升国内配方颗粒行业水平的同时，也为国际上品种研发、交流提供了有力的标准技术和交流的平台，起到加强科研交流和品种多边应用的作用，加强了中药配方颗粒标准在国际上的影响力，为配方颗粒行业走向国际市场，构建了技术框架。

 

02

 编制原则 

2. 1 真实性原则 

《申报要求》要求申报的调研资料、研发数据、 生产工艺及重要参数等必须真实可靠，同时资料中 的汇总数据、推论结果，限度制定，必须表达规范、逻辑严密。

 

对于资料中出现的研究、生产( 小试、中试等) 异常数据和结果，均应进行如实陈述与结果分析，并提出解决控制方案。

 

由于中药配方颗粒的研发主体同样也是生产企业，在实际生产中采用不同的生产工艺和关键控制参数，同时，受场地、资源等条件影响，以及由于特定生产设备( 特别是浓缩、干燥阶段和挥发油的提取添加方法) ，对于药材饮片中有效物质的提炼、产出有着较为明显的差异。则申报资料应完整、真实、 详尽，这直接影响到审评的深入，特别是同品种多申报单位的综合考评。

 

2. 2 科学性原则 

申报要求中着重突出药材代表性研究，包括对多基原品种的质量对比、基原鉴定与研究、对于野生、栽培、引种资源间的对比研究、对于生长年限、采收时期、产地加工、炮制差异化的考察，旨在将质量审评核心前移。在此基础上，对于中药饮片炮制也 提出了质量对比研究的要求，特别是炮制前后产生变化的对比。

 

由于中药配方颗粒是脱胎于中药煎汤的工业化生产产品，故其与中药汤剂的异同，也需要进行研究。技术要求对于标准汤剂的表征参数研究进行细化: 对于出膏率、指标成分含量及转移率、特征( 指纹) 图谱、浸出物的研究及方法学考察做了详细规定。

 

对于生产工艺，要求明确各分步工艺( 提取、分离、浓缩、干燥、成型) 的关键参数、关键控制点的同时，提供验证方案论述; 并基于配方颗粒的剂型特点，强调对制成量的研究、辅料选择与用量的研究、 如实反映标准汤剂的挥发性成分的研究及在成品工艺流程及参数的研究。

 

在配方颗粒质量标准研究制定中，要充分考虑中药材和中药饮片现行版《中国药典》的规定，优先采用药典标准中测定项目与方法，以说明中药材-中药饮片-配方颗粒三者的关联性。在配方颗粒与标准汤剂比对研究中，若其特性有变化，应研究说明有关原因。配方颗粒质量标准研究的重点，在于强化标准的专属性和特异性，突出配方颗粒本身质量属性，从而建立符合中药汤剂特点的质量标准。

 

在质量标准中含量指标性成分选择及特征指纹图谱研究上，应充分反映标准汤剂的情况，同时也要兼顾实际生产情况。通过特征图谱或指纹图谱对中药配方颗粒进行控制，既要要反映其质量前段情况--药材代表性的差异，也需要反映生产控制的特色( 对于同品种多申报单位的情况，反映了各申报单位生产控制的差异)，所以对于指纹图谱中的对照图谱，规定: 应为15批标准汤剂及3批生产批次共同拟合而成。

 

2. 3 安全性原则 

我国目前对中药材及饮片的外源性有毒有害物质的防控日益成熟，从改善中药材种植生态环境上、选取适宜种植的肥料、农药、调节剂的使用上、改善种植土壤环境上( 如调节土壤pH值，以抑制重金属的富集，特别是镉元素) 等多方面进行控制管理， 同时，监管力度也日益严格，如在现行版《中国药典》中便收紧了控制限度，扩大了控制范围。

 

《申报要求》强调对外源性有毒害物质的监测， 在研究阶段，必须开展重金属及有害元素、农药残留 量的考察，限度与执行方法应参照现行版《中国药典》通则规定。对于较早开始研究的品种，主要以考察有机氯类农药残留，在未来申报中应参照药典 补充禁限用33种农药残留的考察测定，同时有能力 的应对常见允许使用的农药，进行残留量考察。针对不同产地加工( 发汗闷润等) 、炮制特点( 如发汗、 闷润、蜜炙等) ，久置贮藏，或药材本身特点( 如多含 挥发油、种子果实类、富含糖类物质) ，应防止虫蛀、 发霉，则考察产地片的二氧化硫熏蒸情况，以及对真菌毒素的全面考察，保证药材、饮片的质量安全。 

 

《申报要求》中对于辅料也要开展详尽安全性考察，特别是辅料种类的选择上，应优先选择常用辅料，对于非常用口服制剂辅料应谨慎使用，如聚乙二 醇、聚维酮等，严格审查用于生产工艺各阶段的不溶性辅料的合理性，如二氧化硅、微粉硅胶等，在生产管控中采用喷雾干燥，则应研究干燥阶段的最小辅料研究，以及在成型阶段的辅料最大用量，以减轻患者的用药负担。

 

2. 4 可操作性原则 

《申报要求》针对审评，服务于生产，同时应兼顾到规范市场，引导合理利用资源的作用。

 

在寻求药材资源时，应格外审慎，对于多基原品种的调研和制备成配方颗粒的合理性应有充分调研，对于依赖野生资源的品种应做深入普查，积极寻求质量稳定的栽培资源。

 

对于生产工艺，要与标准汤剂的研究紧密贴合， 并兼顾实际生产需要: 如在生产中选用干法制粒、一步带式干燥、对于含高脂肪油、黏液质、动物蛋白类 物质的新型成型制粒技术等。同时鼓励对于改善中药浸膏黏性较差品种( 如富含淀粉、脂肪油、黏液质、动物蛋白等含量较高的品类) 的新型制粒技术及辅料添加方法运用。

 

在中药配方颗粒审评阶段，强调参与标准汤剂研究的各表征参数在全质量链的传递，即《申报要求》指出应在报送资料时对所有数据进行汇总与简要分析，涉及药材、饮片、标准汤剂、成品( 中间体) ， 数据类型应包括参与标准汤剂研究的重要表征参数，同时对传递过程变化应有分析，如药材经炮制饮片后在含量转移率上的变化，成品生产分步工艺中出膏率的变化、标准汤剂与成品标准比较在特征图谱上的传递变化( 至少应包括特征峰传递、特征峰面积) 等等，做到数据可回溯，质量可控制。

 

03

结合《技术要求》落实《申报要求》

3. 1 《申报要求》对接《技术要求》相关内容 

《技术要求》中各相关章节的对应《申报要求》 中的相关内容，《技术要求》涵盖了八方面内容，其中基本要求、标准汤剂要求、生产工艺的要求是核心内容。而《申报要求》需提交的10份资料，一方面是对接申报企业，另一方面规范体例对接专家审评， 是对《技术要求》指导原则的落地。

 

《技术要求》中的基本要求内容，对应资料 1 基 本情况; 研究用样品及对照物质的要求，对应资料 6 与质量相关的研究资料; 原辅料要求，对应资料 2 原 料研究资料、资料 3 辅料研究资料、资料 10 药包材 研究资料; 标准汤剂要求，对应资料 4 标准汤剂研究 资料; 生产工艺要求，对应资料 5 生产工艺研究资 料; 标准制定要求，对应资料 7 质量标准研究资料、 资料 9 样品检验报告书; 稳定性试验要求，对应资料 8 稳定性研究资料; 标准复核技术要求，包括在资料 7 质量标准研究资料中。 

 

3. 2 《申报要求》中关于中药配方颗粒基本要求的体现

目前中药配方颗粒国家药品标准形成机制，从单纯以企业为主体，到以药检所为主体，最终实现在国家药典委员会引导下的以企业为主体制定标准，这是一个动态演变过程，它体现了国家的顶层设计和政策思路。但目前标准研究起草的技术储备参差不一，标准规范性欠缺，这就需要在《技术要求》的框架下，遵循《申报要求》的内容进行研发、规范。

 

《技术要求》中强调的中药配方颗粒品种的研制前提是: 必须遵循中医药理论指导，中医临床处方调配。《申报要求》在质量标准的制定中沿用相关品种的功能主治、临床注意与生熟异治，选择含量指标成分应兼顾中医理论指导下的临床药效特点、主要化学成分、配方颗粒水煎特点充分论证。

 

《技术要求》中明确指出，对于不适宜制成中药配方颗粒的品种，原则上不鼓励制备。《申报要求》中同样要求有关于品种适用性的论述，如动物类、矿 物类、菌类、胶质类的中药品种申报，以及脂溶性成分丰富，但水溶性成分研究较少的中药品种申报，申报资料中除了对品种的物质基础、质量特性应有深 入的研究与把控外，对此类品种是否适宜水煎煮后制成配方颗粒，应做出说明: 例如临床使用配方颗粒情况，水煎煮检出了什么，煎出了多少，如何做全过程质量控制控制等。研究表明，由于自然属性特点 ( 矿物药( 如石膏等) 、贵细药( 如牛黄等) 、毒性饮片 ( 如马钱子等) 、出膏率极高、黏度较大、需高纯度结晶饮片( 如冰片等) 、主要以难溶活性成分存在的药材( 如乳香等) ) 、关键质量属性存在争议( 如马兜铃等) 、需特殊管理药材( 如罂粟壳等) ，在是否可 制成中药配方颗粒应慎重考虑和充分研究论证。

 

3. 3 《申报要求》中关于标准汤剂内容的体现 

对于标准汤剂的建立与研究，是《技术要求》的核心内容，也是《申报要求》的重点内容，体现了标准汤剂在中药饮片与配方颗粒关联性之间的桥梁作用， 体现了中医理论与中医临床实践更好地结合作用。

 

中药配方颗粒中以标准汤剂作为链接质量前端———药材饮片，与质量后端———生产工艺的参照体系，是反映了中药质量整体控制的创新性管理模 式，同时反映了中药配方颗粒的研制初衷，即源于临床，用于临床。

 

《申报要求》中反映在要求对选用研究药材做充 分的代表性研究; 围绕《技术要求》中规定的标准汤剂各表征参数进行详细研究、论证，并依据标准汤剂研 究结果指导实际成品颗粒剂各项工艺、限度指标。

 

3. 4 《申报要求》中关于生产工艺的要求 

《申报要求》对生产工艺的要求，是对标准汤剂研究要求的延伸与实际应用。一方面要求企业对生 产分步工艺进行研究，与标准汤剂相关表征参数进行比较，通过因素水平设计，确定最佳工艺方案，并 必须进行工艺验证与放大生产验证。同时，也要求申报企业明确在生产中的关键控制点及管控处理方 案。鼓励对产品生产控制线、过程管控、质量回溯管 理方案进行研究，逐步实现质量源于设计的中药制剂现代化。

 

3. 5 《申报要求》中关于全质量体系控制( 量质传递) 的体现 

目前我国中药质量监管理念，从以事后检验管控为主，向全过程质量管控进行转变，在中医药理论和中医临床应用为导向的前提下，建立起CMC( 即化学、制造和控制一体化) 的研发及质量控制手段与方案，并在其中强化过程控制和风险控制，为中药的国际化开拓了广阔的前景。

 

在《申报要求》中要求申报单位提供全质量链汇总量质传递数据，完成药材至饮片传递，饮片至标准汤剂传递，以及饮片至中间体及成品的传递，并对标 准汤剂与放大生产成品的相关表征参数进行对比。其中对于全质量链中出现离群数据应标注与解释; 标准汤剂研究过程中剔除批次，应补充至最低要求研究 批次后，整体重新研究; 对于限度制定，应参照质量链各环节的传递情况，参考标准汤剂的范围，与实际生产数据结合进行研判。对于安全性研究数据，应考察 其在全质量链中的传递情况。如: 苦杏仁配方颗粒， 在《中国药典》2020年版苦杏仁品种项下，重金属及有害元素项不在单列，执行通则要求。申报审评中发现，由于苦杏仁本身特点，富含大量蛋白类物质，在药材、饮片中铜元素不超标，在生产加热提取时，加速铜元素富集在蛋白类物质上，超出药典通则规定的20mg·kg－1 限度。审评要求申报单位深化品种质量属性研究，加强全质量链的重金属跟踪考察，保证成品的安全，并强化内控监测，建立牢靠的质量回溯机制， 从而使量效关系科学化，以控制品种整体安全性。

 

04

《申报要求》中重点应注意的问题 

4. 1 前期研发中必须完成的相关内容 

中药配方颗粒国家标准的申报，是对品种有较为完备的研究、生产。在申报资料的准备中，特别是针对前期研发阶段，必须对原辅料调研、安全性评价、稳定性研究、物质基础深化研究与专属性研究等内容有较为完备的考察。

 

原料的研究，包括原药材与炮制后用于生产的饮片。原药材的代表性研究应至少包括基原、资源、 药用部位、生长年限、采收期、产地加工等等，应以实 地考察、方法实际比较、试验数据说明选定方式的合理性。

对于采收期的研究，在现行药典中一般指明了主要采收期，比如春秋二季，在申报时则应对不同采收期进行详细考察研究，比较说明，明确最佳采收期。

 

产地加工的研究，目前仍存在很多产地片的情况，对于在产地发生的净制加工、发汗贮藏、分等级或统货处理均应详细考察，以区别质量差异，不可仅 以文献报道作为调研。

 

稳定性研究应参照相关指导原则进行，同时稳定性结果也对指标成分限度制定、贮藏期贮藏方式确定有重要参考意义。如: 干姜配方颗粒，含量测定指标成分为6-姜辣素，其具热不稳定性，在品种申报研发的稳定性试验考察试验表明，含量逐渐降低， 并伴有降解产生，根据复核检验及生产结果，在申报 审评阶段参照研究结果调整含量范围，同时继续严 格考察贮藏环境与有效期。

 

4. 2 与前期申报工作中新增内容的提示 

相比前期的配方颗粒申报，《申报要求》中明确 了在标准汤剂的表征参数中应加入浸出物的研究。

 

以往申报正文标准中的浸出物制定，往往依赖 于实际生产的数据，且仅规定了含量下限。加入浸 出物的表征参数，同样以标准汤剂为核心，一方面考 核前端药材的基本质量，另一方面防止在放大生产 后过度提取以及辅料混合对质量的影响。这对于稳 定质量、提高工艺水准均有重要意义。

 

4. 3 小试、中试、放大生产( 商业批) 的相关申报内容 

中药配方颗粒生产企业，应符合 GMP 相关要 求，在具备口服固体制剂生产能力与经验的同时，又需要具备中药饮片加工炮制的能力，具有较高的行 业准入门槛。

 

对于标准汤剂研究后的生产转化与放大，应仍以标准汤剂为核心，以表征参数为参照，兼顾中药煎剂的质量属性，通过比较试验、因素水平设计，确定最佳工艺方案，并必须进行工艺验证与放大生产验证。同时，建立相关中间体的质量标准。 

 

对于商业批生产时，应提供分步工艺控制关键参数，对于质量发生重大偏移的情况，应提供控制策略，建立应对机制与质量回顾方案。

 

4. 4 标准物质及复核工作 

《申报要求》强调关于复核用样品与标准物质: 涉及药材、饮片、成品，应申报标准汤剂的研究批次 同源; 标准物质包括对照品、对照药材、对照提取物， 应首选中国食品药品检定研究院( 简称“中检院”) 可提供的，并分清基原，如遇炮制品种，首选生品对照药材，如确生熟品有较大差异的，应试验说明，采 用对照提取物、自制对照饮片或第三方购买的，应同时向中检院或相关部门进行备案认可，以保证试验 数据的适用性与科学性。

 

对于复核单位应首选省级药品检验部门，并有相关复核中药配方颗粒品种检验的第三方检验检测机构的复核数据，如与申报单位测定数据有较大偏差的，应详细说明，或酌情请省级药品检验部门再次复核确认。

 

4. 5 申报要求中未明确提及，今后应补充关注的问题 

在《申报要求》中，关于生产工艺中工艺验证方案、共线生产情况、清洁验证的要求，未做详细规定， 申报单位应在依据自身品种特点加以关注。

 

对于内源性有毒有害物质的监测与研究，在 《申报要求》中暂未有详细规定，申报单位应根据品种特点，深入开展质量属性的研究，并在全质量链加 以控制，如具肾毒性成分马兜铃酸的关木通、广防己等，具肝毒性成分吡咯里西啶生物碱，如马鞭草、千 里光、佩兰等。对于有双重作用成分，即过量具有毒 性，少量具有药性的品种，应建立严格限量要求， 质量属性研究不明确的，建议暂不申报。

 

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 小结 

深刻理解和正确执行《申报要求》，是保证中药配方颗粒质量的基础。《申报要求》积极贯彻《技术 要求》中基于科学与风险的理念，在确保适用性的基础上，借鉴药典内容，吸收近年来发展的新方法、 新技术、新理念，为保障我国药品安全有效和质量可控，提供技术与方法上的支持，为提高我国中药配方颗粒质量控制水平、强化监管手段、促进行业健康发展和增强国际影响力必将发挥重要的积极作用。