来源：《中国药品标准》2022，23（6）

 

尚姝1，祁进2，杨立伟3，宋宗华4通讯作者

（1．江苏省食品药品监督检验研究院，南京210019；2．北京市药品检验研究院，北京102206；3．江苏省药品监督管理局审评中心，南京210001；4．国家药典委员会，北京100061）

 

2021年2月，国家药品监督管理局正式发布了《中药配方颗粒质量控制与标准研究技术要求》（以下简称《技术要求》），首次建立了以标准汤剂为参照的中药配方颗粒质量控制体系及其工艺优化策略。中药配方颗粒来源于中药饮片，经提取后已不具备饮片外观性状，很难从外观进行直观鉴别，因此应加强专属性理化性质的质量控制，以确保两者“形异神同”作用，确保临床疗效的一致性。国家药典委员会已经颁布三批共200个临床常用饮片的中药配方颗粒国家标准，这些工作解决了二十多年来中药配方颗粒试行过程中一直没有国家标准的难题，确保了临床用药安全有效，为市场监督提供了标准支撑，也为中药配方颗粒全面放开奠定了基础。本文通过总结现有中药配方颗粒质量标准总体情况，对存在问题进行分析并为下一步工作提供思路。

 

1中药配方颗粒质量标准主要特点

1.1中药材／饮片研究方面

1.1.1强调研究所用药材／饮片的代表性

药材代表性决定了质量标准中有关限度制定的合理性，因此在配方颗粒标准研究过程中，应加强研究用样品的收集广度：对于中药材（饮片）的研究应通过历史考证、临床应用、产地情况、市场资源、质量状况等方面综合研究，确定中药材的基原、药用部位、收集产地（道地产区或主产区）、采收期（生长年限）及产地加工等情况，确保用于研究的中药材具有一定代表性。同时要求收集药材批次不少于15批，也是对药材代表性的保障，有些药材在研究的过程中要采集更多的批次才能具有代表性。

1.1.2重视炮制工艺传统性

应提供按传统法定炮制工艺对炮制方法、参数进行研究，确定炮制的具体工艺参数。同时强调对饮片与其炮制品之间的质量对比研究，在质量标准中制定时应建立有区分性的鉴别指标，如在指纹图谱中有特征峰或峰面积比出现，应对其进行规定以区分两者之间的差异，确保炮制过程的可控性。

1.1.3严控中药饮片安全性

在研究过程中应对药材中重金属及有害元素、真菌毒素等外源性有毒有害物质进行检测，对于检测结果偏高或超出目前药材标准中规定限度的品种，应在中药材内控标准中增加相关的检测项目。如种子类易霉变药材（莱菔子、大枣等）中均增加了黄曲霉毒素检查项，以确保产品的安全性。

1.1.4提高饮片质量可控性

中药配方颗粒质量标准中普遍增加了特征图谱项，且规定了含量测定限度的上下限。为保证成品的质量，对于制备配方颗粒的投料饮片要求也应增加，一般应在中药材／饮片内控标准中增加相关的控制项目，以满足成品质量符合相关标准的要求。

1.2标准汤剂研究方面

1.2.1强调制备工艺规范性

中药配方颗粒的守正与传承主要体现在标准汤剂的制备工艺上，关键工艺及工艺参数研究应参照《医疗机构中药煎药室管理规范》执行，主要包括：饮片取样、前处理（破碎、闷、浸、润等）、加水量、煎煮（提取次数、时间、温度等）、固液分离等，对于后续加工如浓缩（温度、终点参数等）、干燥方式等应进行前后对比研究，以确保成型工艺不破坏汤剂的物质成分。对于中药汤剂临床应用特点（即先煎、后下、包煎等），对制备工艺进行区分考察，并对相关工艺参数结合生熟炮制特点进行严格考察论证，从而确定合理的煎煮制备工艺。标准汤剂制备的合理性是评价配方颗粒质量标准建立是否科学的重要指标之一。

1.2.2完善整体质量可控性

标准汤剂中应建立出膏率、浸出物、含量及转移率及特征图谱／指纹图谱等质控指标以表征其整体质量属性，并根据15批次以上的标准汤剂检测数据，汇总制定合理的限度范围。标准汤剂的出膏率代表着在传统提取条件下所获得水溶性成分物质量的总和，反映标准汤剂总体物质量；标准汤剂的浸出物代表着总物质成分在特定溶媒中所溶出的物质量。在中药有效成分不明确的情况下，维持出膏率和浸出物在一定范围内是确保临床疗效的基本保障。标准汤剂中的含量测定及其转移率计算是评价提供工艺稳定性的中药指标，也是评价中试及大生产工艺合理性的标尺。特征图谱以对照药材作为随行对照物质，应充分研究水煎后化学成分特点遴选特征峰，对于拟定的相对保留时间、相对峰面积的规定范围应考察合理性，并对煎煮过程中发生化学成分整体转化进行充分研究。

1.3生产工艺研究方面

1.3.1强调过程量值传递性

中药配方颗粒生产工艺研究应以标准汤剂为对照，以出膏率、浸出物、含量及转移率、指纹图谱或特征图谱等为一致性考察指标，对投料饮片、中间体及成品制备过程中的量值传递和物料平衡进行全面研究，确定各项工艺参数。保证终产品（中药配方颗粒）与标准汤剂物质基础的一致性。出膏率、浸出物、含量及转移率等指标限度范围的制定是生产工艺研究的重点和难点。虽然《技术要求》规定了限度范围按均值±30％或±SD来制定，实际过程中还应考虑药材来源／饮片炮制等多种影响因素，再结合样品测定结果的离散程度来总和拟定限度范围。

1.3.2允许部分制剂特殊性

对于含挥发油的品种，应在大生产工艺中收集挥发油。传统汤剂是煎后即服，贮存周期短，而大生产制剂有效期往往较长，挥发性成分往往稳定性差，应对挥发油进行包合后加入到制剂中。挥发油包合及加入量应进行充分研究，重点应以标准汤剂中实际存在量作为添加到制剂中的依据，且确保制剂工艺过程中挥发油成分保持不变。

1.3.3坚持辅料用量最小化

成型工艺研究，制剂处方可适当加入辅料进行调整，以保证建立统一固定的颗粒与中药饮片折算关系，方便临床调剂。应明确辅料的种类、用量，并考虑辅料使用量最少化，除另有规定外，辅料与中间体之比一般不超过1∶1。辅料的加入可在干燥之前，也可在制粒之前，应经过工艺验证并在标准中注明。

1.4质量标准研究方面

1.4.1强调控制方法专属性

在薄层鉴别中强调用对照药材或对照提取物为对照进行鉴别，在研究过程中应考察生品与炮制品对照之间的差异，如在何首乌与制何首乌鉴别时发现炮制前后薄层色谱图有一定差异，在配方颗粒标准制定时分别选用了何首乌对照药材和制何首乌对照药材为对照鉴别。对于炮制前后无明显差异的品种也可以用生品替代炮制品作为对照药材进行鉴别。在大黄（药用大黄）配方颗粒标准指纹图谱研究时，对比了不同基原（掌叶大黄和唐古特大黄）的相似度考察，结果在同样的色谱条件下，后两种基原品种与药用大黄对照指纹图谱比较，相似度均不高于0.85，故在标准中拟定相似度为0.85，可区分不用基原之间的差异。

1.4.2保证检验技术可行性

特征图谱／指纹图谱是中药配方颗粒标准控制中最常用的主要技术之一，其方法往往复杂多采用梯度洗脱方式，对设备及色谱柱要求较高，重现性有时不太理想。为解决重现性问题，制定了以对照药材为参照物的随行标准实物，在相对保留时间变化较大时以佐证样品检测结果重现性问题，保证了检测结果在不同实验室之间的准确性。1.4.3确保质量控制安全性

经过水提取后已经不均被饮片性状特征的中药配方颗粒，应加强安全性控制。对于药材／饮片项下已经有重金属及有害元素、真菌毒素等安全性控制项目的品种，按要求都应在相应的配方颗粒标准中予以制定相关的指标；对于药材／饮片项下无相关安全性控制项目的品种也应在配方颗粒标准研究过程中对安全性项目进行全面研究，对于有风险品种应在标准中设定相关的检测项目。

1.4.4关注产品质量一致性

中药配方颗粒生产过程中允许投料药材的勾兑投料，这是为了保障终产品的质量均一性和稳定性。在含量限度范围制定过程中要求制定限度范围，且限度范围的制定应依多批次标准汤剂限度范围为依据，结合辅料加入量及出膏率来拟定最终范围。现有的中药材／饮片标准中一般制定的含量。

2存在的问题与不足

2.1药材代表性有待加强

中药配方颗粒研究时要求对中药材资源调查等研究，中药材来源受采收年限、产地及野生与种植等因素影响较大，以特定指标制定含量限度范围往往较宽泛，如淡竹叶配方质量标准中异荭草苷含量限度范围为0.35～2.60mg·g－1，高低限之间差异7倍以上，主要原因是该成分在药材中含量波动较大，17批药材含量在0.02％～0.12％之间。在标准研究过程中，由于时间紧迫，药材收集难度大，虽然收集到了15批次以上的样品，但这些样品能否代表市场上主流产品的质量仍需打一个问号。一些品种无法收集不同年限的样品，而药材生长过程中次生代谢产物的形成很可能随着年份差异而变动更大，这给标准限度范围的制定带来巨大困惑，有可能导致制定限度过严现象发生。

2.2饮片炮制缺乏区分性

中药饮片炮制是中药特色之一，其性状变化程度是炮制工艺是否科学的重要依据。中药配方颗粒无法对性状进行直观判断，如何判断投料饮片炮制是否充分是标准研究的一个重点难点问题。在中药配方颗粒质量研究中，强调对中药饮片炮制研究及质量控制，遗憾的是由于对炮制工艺基础研究薄弱，一些品种无法从理化性质上找到炮制前后差异，如炒苦杏仁（西伯利亚杏）与燀苦杏仁（西伯利亚杏）配方颗粒炮制品之间在特征图谱上无明显区分特征，有待于进一步研究。

2.3工艺研究有待规范

中药配方颗粒生产工艺应与标准汤剂的传统煎煮方法保持一致，有关制剂工艺，如浓缩、干燥及制粒等工艺均不应改变标准汤剂的物质基础，在工艺研究过程中，应对各工艺步骤前后样品进行对比研究。在实际研究中，从提取液、浓缩液、干膏粉、颗粒等中间产品与标准汤剂在出膏率、浸出物及含量等质量指标上均应保持一致。从“标准汤剂”概念看，大生产过程中的提取液应与标准汤剂的主要质量属性保持一致，即提取液应符合标准汤剂的质量要求。实际生产中浓缩、干燥、制粒等工艺过程均会造成物理损耗，这些损耗应控制在一定范围内且不超出标准汤剂规定的限度范围。

2.4缺少对照药材／饮片

在标准制定过程中，需要对照药材／提取物作为特征图谱的参照物，目前缺少专用于特征图谱的对照药材／饮片／提取物，这给标准研究及实施带来较大的困难。传统检验中习惯用对照药材进行薄层鉴别，对于饮片薄层鉴别缺少相应的“对照饮片”，中药配方颗粒标准中大量采用特征图谱／指纹图谱的整体质量控制方法，为了增强特征图谱的专属性，突出中药炮制特点，急需中检院提供可用于特征图谱的对照药材、“对照饮片”或对照提取物。

3讨论

中药配方颗粒为单味中药饮片经水提取制备而成的颗粒，为使中药配方颗粒能够承载中药饮片的安全性、有效性，在饮片外观性状无法辨识的情况下，对质量标准制定提出了更加苛刻的要求。中药饮片所含成分复杂，其疗效作用的物质基础往往不清楚，《技术要求》提出了以标准汤剂为桥接的标准研究策略。该策略充分体现了中药配方颗粒的水煎煮传统工艺特性；标准汤剂中所蕴含的主要质量属性，如出膏率、浸出物、指纹图谱／特征图谱或多组分含量等均应在中药配方颗粒工艺研究及标准制定中体现，即工艺参数确定、质控方法选择、指标选择及限度制定等，均应以标准汤剂为依据进行对比研究；质量标准中全面体现整体质量控制理念，在特征图谱项下提出了随行对照药材／饮片的理念，解决了方法重现性问题。依据《技术要求》制定的中药配方颗粒质量标准是保证与中药饮片在临床汤剂使用中物质成分的一致性，符合中医药的临床特色，从而保证临床的疗效，体现了“守正创新”理念。